Onkologische Forschungslabore

Leitung der Arbeitsgruppe:

• Prof. Dr. med. Thiha Aung, Lehrstuhl für Molekulare und Zelluläre Anatomie, Universität Regensburg
• Prof. Dr. Silke Härteis, Professur für Molekulare und Zelluläre Anatomie, Universität Regensburg

Mitglieder der Arbeitsgruppe:

• Prof. Dr. Ralph Witzgall, Lehrstuhl für Molekulare und Zelluläre Anatomie, Universität Regensburg
• Prof. Dr. Dr. Lukas Prantl, Leiter der Abteilung für Plastische-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinikum Regensburg
• Lucia Denk, Medizinisch-Technische Assistentin

Prof. Dr. Thiha Aung hat langjährige Erfahrung im Einsatz des konventionellen (in ovo) bzw. später von ihm modifizierten (ex ovo) Chorion-Allantois-Membran (CAM)-Modells. Um die Effekte von Chemotherapie, Strahlentherapie, Tumorstammzellen und deren Kommunikation in der Tumornische in vivo zu untersuchen, hat Herr Prof. Dr. Aung ein CAM-Modell etabliert und erfolgreich bei verschiedenen Tumormodellen (Diffuse large B-cell lymphoma, Glioblastome, Plattenepithelkarzinome) eingesetzt (Koch et al., 2016; Koch et al., 2014; Sperling et al., 2017). Beim in ovo CAM-Modell steht zur Gabe des Chemotherapeutikums bzw. der Strahlentherapie jedoch nur eine ca. 1 x 1 cm große Öffnungsstelle der Eierschale zur Verfügung. Dadurch wird die Gabe von Chemotherapie stark behindert und eine gezielte Strahlentherapie kann nur unter erschwerten Bedingungen durchgeführt werden. Aufgrund dieser Problematik hat Herr Prof. Dr. Aung das in ovo CAM-Modell modifiziert und ein ex ovo CAM-Modell entwickelt (Kauffmann et al., 2018; Kauffmann et al., 2017). Die Optimierung des CAM-Modells umfasst einen größeren Arbeitsbereich auf der Chorion-Allantois-Membran. Außerdem können in diesem optimierten Modell die verschiedenen Areale eines Tumors gleichzeitig analysiert werden sowie die Ansprechrate von Chemotherapie, Strahlentherapie und Immuntherapie beobachten werden.

Frau Prof. Dr. Silke Härteis hat langjährige Erfahrung in der Durchführung von Mikroinjektionen bei Xenopus laevis Oozyten. Diese Methode ist entscheidend bei der Applikation der Chemotherapeutika im modifizierten CAM-Assay. Die häufigsten Resistenzmechanismen bei Chemotherapie entwickeln sich über die Expression von ABC-/MDR-Transportern, die im Oozytenexpressionssystem exprimiert und untersucht werden können. Das CAM-Modell wurde in der Arbeitsgruppe von Frau Prof. Härteis am Lehrstuhl für Molekulare und Zelluläre Anatomie etabliert. Der Lehrstuhl bietet eine hervorragende Infrastruktur und methodische Expertise für die histologische Aufarbeitung und die bildgebenden Verfahren.

Etablierte Methoden

Modifiziertes ex ovo Chorion-Allantois-Membran (CAM)-Modell

Nacktmäuse dienen seit Jahrzenten als Tiermodell zur Untersuchung der Tumorbiologie. Bislang ist es nicht gelungen, die Zahl der hierfür eingesetzten Tiere substantiell zu reduzieren. Wir beabsichtigen, exemplarisch am Modell der Weichteilsarkome, das modifizierte ex ovo CAM-Modell als leistungsstarke und effiziente Alternativmethode zu etablieren. Dadurch sollte es gelingen, die Zahl der bislang in diesem Gebiet verwendeten Nacktmäuse deutlich zu verringern.

Zur Vorbereitung des CAM (Chorion-Allantois-Membran)-Assays werden befruchtete Eier in einem Brutschrank (Luftfeuchtigkeit 65 %, Temperatur 37°C) für 4 Tage bei stündlicher Rotation inkubiert. Am 4. Tag wird die Eihülle geöffnet. Die Schale wird mit einer scharfen Pinzette vorsichtig angehoben und die obere Membran wird langsam abgehoben, so dass die Chorion-Allantois-Membran sichtbar wird. Nach weiteren 4 Tagen werden die unterschiedlichen Sarkom-Zelllinien auf die Chorion-Allantois-Membran aufgetragen. Anschließend wird das befruchtete Ei in eine Zellkulturflasche überführt und mit sterilem Wasser umgeben (s. Abb. 1). Alle 24 Stunden wird das Wachstum der Tumoren mittels 3D-Mikroskopie analysiert. Am 16. Tag werden die Tumore aus dem CAM-Assay entnommen, gewogen, in Paraffin eingebettet und histologisch untersucht.

Das Ziel der Arbeitsgruppe ist es, die Effekte von Chemotherapie, Strahlentherapie und Immuntherapie im modifizierten ex ovo CAM-Modell auf die Sarkome zu übertragen. Folgende Aspekte sollen im Einzelnen bearbeitet werden: Untersuchung von unterschiedlichen Tumorarealen (Tumordiversitäten) aus Primärmaterial in Bezug auf

1. Proliferation
2. Infiltration
3. Angiogenese (Pion et al., Microvascular Research, 2021)
4. Ansprechverhalten auf Chemotherapie
5. Metastasierung

Zusammenfassend sollen die Untersuchungen unter Verwendung eines Patienten-spezifischen Tumor-CAM-Therapiemodells zu einem besseren Verständnis der Tumorbiologie beitragen, um eine personalisierte medikamentöse Therapie zu entwickeln (s. Abb. 2).

Laufende Forschungsprojekte

• Modifikation des Chorion-Allantois-Membran (CAM)-Modells für ein besseres Verständnis der Tumordiversitäten und zur Austestung neuer medikamentöser Therapien bei Osteosarkomen – Patienten-spezifisches Tumor-CAM-Therapiemodell.
• Modifikation des Chorion-Allantois-Membran (CAM)-Modells für ein besseres Verständnis der Tumordiversitäten und zur Austestung neuer medikamentöser Therapien bei Kindersarkomen (Ewing-Sarkom; Rhabdomyosarkom) – Patienten-spezifisches Tumor-CAM-Therapiemodell.

• Modifikation des Chorion-Allantois-Membran (CAM)-Modells für ein besseres Verständnis der Tumordiversitäten und zur Austestung neuer medikamentöser Therapien bei Angiosarkomen – Patienten-spezifisches Tumor-CAM-Therapiemodell.

Kooperationen

• Prof. Dr. Wolfgang Herr, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III und Leiter des Sarkomzentrums, Universitätsklinikum Regensburg
• Prof. Dr. Hinrich Abken, RCI Lehrstuhl für Gen-Immuntherapie, Universität Regensburg
• Prof. Dr. Mark Berneburg, Direktor der Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Regensburg
• Prof. Dr. Selim Corbacioglu, Abteilung für Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Regensburg
• Dr. Katja Evert / Prof. Dr. Matthias Evert, Institut für Pathologie, Universität Regensburg
• Dr. David Braig / Prof. Dr. Steffen Eisenhardt, Klinik für Plastische und Handchirurgie, Universitätsklinikum Freiburg
• Dr. Carolin Knebel / Prof. Dr. Rüdiger von Eisenhart-Rothe, Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Sportorthopädie, Klinikum rechts der Isar der TU München
• PD Dr. Sebastian Gehmert, Orthopädie, UKBB Universitäts-Kinderspital beider Basel
• Prof. Dr. Marcus Lehnhardt / Prof. Dr. Björn Behr, Klinik für Plastische Chirurgie und Handchirurgie, Sarkomzentrum Bergmannsheil Bochum, BG Universitätsklinikum Bergmannsheil
• Prof. Dr. Adrien Daigeler, Klinik für Hand-, Plastische, Rekonstruktive und Verbrennungschirurgie, BG Klinik Tübingen

Literatur

• Kohl C, Aung T, Haerteis S, Papathemelis T. Assessment of breast cancer primary tumor material in a 3D in vivo model.Clin Hemorheol Microcirc. 2021;79(1):157-16

• Drexler K, Schmidt KM, Jordan K, Federlin M, Milenkovic VM, Liebisch G, Artati A, Schmidl C, Madej G, Tokarz J, Cecil A, Jagla W, Haerteis S, Aung T, Wagner C, Kolodziejczyk M, Heinke S, Stanton EH, Schwertner B, Riegel D, Wetzel CH, Buchalla W, Proescholdt M, Klein CA, Berneburg M, Schlitt HJ, Brabletz T, Ziegler C, Parkinson EK, Gaumann A, Geissler EK, Adamski J, Haferkamp S, Mycielska ME. Cancer-associated cells release citrate to support tumour metastatic progression. Life Sci Alliance. 2021 Mar 23;4(6):e202000903.

• Pion E, Asam C, Feder AL, Felthaus O, Heidekrueger PI, Prantl L, Haerteis S, Aung T. (2020). Laser speckle contrast analysis (LASCA) technology for the semiquantitative measurement of angiogenesis in in-ovo-tumor-model. Microvasc Res. 2020 Sep 16:104072. doi: 10.1016/j.mvr.2020.104072.

• Troebs J, Asam C, Pion E, Prantl L, Aung T, Haerteis S (2020). 3D monitoring of tumor volume in an in vivo model. Clin Hemorheol Microcirc. 2020 Sep 8. doi: 10.3233/CH-209216.

• Feder AL, Pion E, Troebs J, Lenze U, Prantl L, Htwe MM, Phyo A, Haerteis S, Aung T (2020). Extended analysis of intratumoral heterogeneity of primary osteosarcoma tissue using 3D-in-vivo-tumor-model. Clin Hemorheol Microcirc. 2020 Sep 7. doi: 10.3233/CH-209204.

• Lamby P, Minkow A, Handt S, Falter J, Schellenberg EL, Graf S, Hiebl B, Haerteis S, Gemeinhardt O, Krüger-Genge A, Klosterhalfen B, Jung EM, Franke RP, Momeni A, Prantl L, Jung F (2020). Histological and SEM Assessment of Blood Stasis in Kidney Blood Vessels after Repeated Intra-Arterial Application of Radiographic Contrast Media. Life (Basel) 2020 Aug 27;10(9):E167. doi: 10.3390/life10090167.

• Stolwijk JA, Sauer L, Ackermann K, Nassios A, Aung T, Haerteis S, Bäumner AJ, Wegener J, Schreml S (2020). pH sensing in skin tumors: Methods to study the involvement of GPCRs, acid-sensing ion channels and transient receptor potential vanilloid channels. Exp. Dermatol. 2020 Jul 13. doi: 10.1111/exd.14150.

• Prantl L, Eigenberger A, Gehmert S, Haerteis S, Aung T, Rachel R, Jung EM, Felthaus O. J. Clin Med. 2020 May 26;9(6):E1616. Enhanced Resorption of Liposomal Packed Vitamin C Monitored by Ultrasound.

• Asam C, Buerger K, Felthaus O, Brebant V, Rachel R, Prantl L, Witzgall R, Haerteis S, Aung T. Subcellular localization of the chemotherapeutic agent doxorubicin in renal epithelial cells and in tumor cells using correlative light and electron microscopy. Clin Hemorheol Microcirc. 2019 Sep 18. doi: 10.3233/CH-199212.

• Aung T, Asam C, Haerteis S. Ion channels in sarcoma: pathophysiology and treatment options. Pflugers Arch. 2019 Sep;471(9):1163-1171.

• Kather JN, Hörner C, Weis CA, Aung T, Vokuhl C, Weiss C, Scheer M, Marx A, Simon-Keller K (2019). CD163+ immune cell infiltrates and presence of CD54+ microvessels are prognostic markers for patients with embryonal rhabdomyosarcoma. Sci Rep. 25;9(1):9211.

• Kauffmann P, Troeltzsch M, Brockmeyer P, Bohnenberger H, Heidekrüger PI, Manzke M, Canis M, Gaayathiri S, Schliephake H, Prantl L, Aung T (2018). First experience of chick chorioallantoic membrane (CAM) assay in the clinical work flow with oral squamous cell carcinoma patients. Clin Hemorheol Microcirc. 70:487-494.

• Kauffmann P, Troeltzsch M, Cordesmeyer R, Heidekrueger PI, Schliephake H, Canis M, Wolff HA, Rave-Fraenk M, Stroebel P, Kehrer A, Prantl L, Aung T (2017). Presentation of a variation of the chorioallantoic membrane set up as a potential modell for individual therapy for squamous cell carcinoma of the oropharynx. Clin Hemorheol Microcirc. 67:453-457.
• Sperling S, Aung T, Martin S, Rohde V, Ninkovic M (2017) Riluzole: a potential therapeutic intervention in human brain tumor stem-like cells. Oncotarget 8:96697-96709.
• Koch R*, Aung T*, Vogel D, Chapuy B, Wenzel D, Becker S, Sinzig U, Venkataramani V, von Mach T, Jacob R, Truemper L, Wulf GG (2016) Nuclear trapping through inhibition of exosomal export by indomethacin increases cytostatic efficacy of doxorubicin and pixantrone. Clin Cancer Res. 22:395-404.
• Koch R, Demant M, Aung T, Diering N, Cicholas A, Chapuy B, Wenzel D, Lahmann M, Güntsch A, Kiecke C, Becker S, Hupfeld T, Venkataramani V, Ziepert M, Opitz L, Klapper W, Trümper L, Wulf GG (2014). Populational equilibrium through exosome-mediated Wnt signaling in tumor progression of diffuse large B-cell lymphoma. Blood 12:2189-98.

Leitung der Arbeitsgruppe:

• Prof. Dr. Christa Büchler

Mitglieder der Arbeitsgruppe:

• Susanne Feder
• Dr. Elisabeth Haberl
• Marlen Spirk

Chemerin ist ein Chemoattraktant für Immunzellen, es reguliert aber auch die Adipogenese und den Glukosestoffwechsel. Systemisches Chemerin wird vor allem durch dessen Synthese in Adipozyten bestimmt und ist bei Übergewicht erhöht. Im Serum findet sich zumeist inaktives Chemerin, welches durch verschiedene Proteasen prozessiert und aktiviert wird. Dies findet vorwiegend im Rahmen von Entzündungsprozessen statt. Übergewicht ist ein Risikofaktor für verschiedene Lebererkrankungen wie das hepatozelluläre Karzinom. Vom Fettgewebe freigesetzte Proteine, die sogenannten Adipokine, haben in diesem Zusammenhang eine große Bedeutung.

Die Arbeitsgruppe untersucht die Rolle von Chemerin im hepatozellulären Karzinom. Ziel ist es, die biologische Funktion der unterschiedlichen Chemerin Isoformen in Hepatozyten und hepatischen Sternzellen zu klären. Des Weiteren wird der Effekt einer hepatischen Chemerin Überexpression auf die Entstehung und Progression des hepatozellulären Karzinoms untersucht. Letztendlich wird die Expression von Chemerin und dessen Rezeptoren in humanen Geweben analysiert.

In Kooperation mit dem Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin wird untersucht inwieweit sich das Lipidom von Lebertumoren verändert. Dies gibt Hinweise auf den veränderten Stoffwechsel von Tumorzellen und somit mögliche Ansätze für deren Therapie. Weiterhin wird versucht systemische Biomarker für die Diagnose zu identifizieren.

Förderung

Stiftung für Pathobiochemie und Molekulare Diagnostik der Deutschen Vereinten Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e.V.

www.ukr.de/innere1/forschung/forschungsstruktur/ag_buechler

Leitung der Arbeitsgruppe:

• Prof. Edward K. Geissler, PhD & Prof. Dr. med. Hans J. Schlitt

Mitglieder der Arbeitsgruppe:

• Dr. med. Lucia Baier Kleinhenz
• Dr. med. Florian Bitterer
• Dr. med. Frank Brennfleck
• Prof. Dr. med. Stefan Brunner
• PD Dr. med. Dr. rer. nat. Axel Doenecke
• PD Dr. rer. nat. Elke Eggenhofer
• Dr. med. Markus Götz
• PD Dr. med. Christina Hackl
• Prof. Dr. med. Matthias Hornung
• Dr. med. James Hutchinson
• Dr. med. Henrik Junger
• Dr. rer. nat. Gudrun Köhl
• Dr. Katharina Kronenberg, PhD
• PD Dr. Maria Mycielska, PhD
• Dr. Paloma Riquelme, PhD
• Prof. Dr. med. Marcus Scherer
• Dr. med. Katharina Schmidt
• PD Dr. med. Jens Werner
• Dr. med. Daniel Wöhl

Wichtige Forschungsschwerpunkte der Klinik und Poliklinik für Chirurgie und der Experimentellen Chirurgie liegen in der Krebsgrundlagenforschung und der Entwicklung von Krebserkrankungen nach  Transplantation. Immunsupprimierte Transplantat-empfänger sind besonders anfällig für Krebs, was eine häufige Nebenwirkung der Langzeitanwendung von Immunsuppressiva ist. Die Professoren Geissler und Schlitt haben die bislang größte internationale klinische Studie zu den Auswirkungen von Immunsuppression auf das Wiederauftreten von Hepatozellulären Karzinomen (HCC) bei Lebertransplantatempfängern durchgeführt (www.silver-study.org). Die verschiedenen Arbeitsgruppen der Abteilung untersuchen immunologische Aspekte der Krebsbiologie sowie Metabolomik und kritische Zellsignalwege, die die Entstehung von Krebs beeinflussen. Neben der Anwendung von Tierversuchsmodellen sind wir kontinuierlich an klinischen Studien beteiligt, und pflegen enge interdisziplinäre Kooperationen mit verschiedenen Forschergruppen am UKR um positive Fortschritte in der onkologischen Forschung zu erzielen. Die Klinik und Poliklinik für Chirurgie führt umfassende Grundlagenforschung durch, ist aber auch bestrebt, diese Forschungsergebnisse in klinische Studien zu übertragen, die wiederum zu besseren Behandlungsmöglichkeiten für Krebspatienten führen.

Forschungsgebiete

• Immunmonitoring 
• Immuntherapie
• Molekulare Onkologie
• Metabolismus von Krebszellen
• Metronomische Therapie
• Tumorerkrankungen nach Transplantation
• Zelltherapie

Methoden

• Verschiedene Modelle der Tumorbildung bei Mäusen
• Intravitalmikroskopie
• System zur Sammlung humanen Gewebes (Tumor, Blut, etc.)
• Qualitätskontrolle und Immune Monitoring Labor (Dr. med. James Hutchinson)
• Krebsmigration, Angiogenese und Immune Assays
• Molekulare und Zellbiologische Methoden
• Zellisolation und -charakterisierung (MACS, Flow Cytometry)

Qualitätskontrolle (QK) und Immune Monitoring Labor

Die Qualitätskontrolle (QK) ist ein GMP- (Good Manufacturing Practice) zertifiziertes Analyselabor der Chirurgie/Experimentellen Chirurgie und Transfusionsmedizin. Das QK-Labor ist verantwortlich für die pharmazeutische Testung zur Freigabe von Transfusionsprodukten wie Thrombozyten, Granulozyten, CD34 + hämatopoetischen Stammzellen und extrakorporalen Photopheresaten. Darüber hinaus führt das QK-Labor eine Vielzahl von standardisierten Immunmonitoring-Assays durch, u.a. die umfassende Phänotypisierung peripherer Blutleukozyten und Tests der Leukozytenfunktion. Als Service für klinische Forscher am UKR führt das QK-Labor seine Standardtests auf Anfrage durch oder unterstützt klinische Studien. Bei entsprechender Nachfrage entwickelt und validiert das QK-Labor in Zusammenarbeit mit anderen Forschungsgruppen neue klinische Assays.

Verantwortliche Personen - Chirurgie:

• Chirurgie: Dr. med. James Hutchinson - Laborleiter (T: 6831)
• Dr. Katharina Kronenberg, PhD - Laboraufsicht (T: 4483 o. 6923)

Verantwortliche Personen - Transfusionsmedizin:

• PD Dr. Robert Offner - Sachkundige Person (T: 6266)
• Dr. rer. nat. Viola Hähnel - Laborleiterin (T: 9915)

Klinische Studiengruppe

coTrial Associates

Unser Studienteam bietet eine große Bandbreite an Dienstleistungen zur Unterstützung von klinischen Studien (v.a. IITs). Das Team besteht aus medizinischem Fachpersonal, Experten im Gesundheitswesen und Wissenschaftlern mit umfangreicher internationaler Erfahrung bei der Initiierung und Durchführung von klinischen Prüfungen der Phase I-IV, gemäß der ethischen Grundsätze der Deklaration von Helsinki, den nationalen Gesetzen (wie AMG, GCP-V) und internationalen Leitlinien (ICH-GCP). Unser Team kooperiert mit dem Zentrum für Klinische Studien (ZKS).

Laufende Forschungsprojekte

• Deutsche Krebshilfe (DKH) Förderschwerpunktprogramm "Translationale Onkologie": "Präkonditionierung von Tumor, Tumormikromilieu und dem Immunsystem für Immuntherapie (PROMIT Studie)" Projekt 4: "Understanding and predicting therapy outcomes by liquid biopsy", PD Dr. med. S. Haferkamp, Dermatologie, Prof. E. K. Geissler, PhD, Chirurgie, Prof. Dr. med. C. Klein, Experimentelle Medizin und Therapieverfahren
• DFG Projekt „Mechanismus der extrazellulären Citrataufnahme und Metabolismus bei Krebs; Spezifität und mögliche Verwendung von Gluconat in der Krebstherapie“, Prof. E. K. Geissler, PhD, und PD Dr. M. Mycielska, PhD
• DFG Projekte im Rahmen der Forschergruppe (FOR 2127) „Selektion und Adaptation während der metastatischen Krebsprogression“ (Prof. Dr. med. Christoph Klein, Koordinator) Teilprojekt B2: „Überwachung und Kontrolle metastasierender Tumorerkrankungen durch das angeborene Immunsystem“, Prof. E. K. Geissler, PhD, und Dr. med. P. Renner, Teilprojekt B3: „Die Bedeutung nicht-kodierender RNA in Metastasierungs-prozessen und Therapieresistenz“, PD Dr. med. C. Hackl, Prof. Dr. G. Meister
• Else Kröner-Fresenius-Stiftung "HCCIS Study: Prospective, Multicenter Study to Evaluate the Hepatocellular Carcinoma Immune Score as Prognosticator for Overall and Disease-free Survival of Patients After Resection of Hepatocellular Carcinoma", Prof. Dr. med. S. Brunner
•  „Else-Kröner-Forschungskolleg Regensburg – Interdisziplinäre translationale Immuno-Onkologie Forschungsprogramm“, Dr. med. F. Bitterer
• Else Kröner-Fresenius-Stiftung, “Der plasmamembranständige Citrattransporter pmCIC im humanen Pankreaskarzinom und seine Bedeutung für Tumorproliferation und Metastasierung" Dr. med. K. Schmidt
• "virtual Global Transplantation Laboratory (vGTL)" Initiative sponsored by the TTS with The ONE Study to develop international standardized protocols for immunological and genetic monitoring of human transplant recipients, including ONE Study cell phenotyping panels now marketed by Beckman Coulter Life Sciences, Prof. E. K. Geissler , PhD
• Bristol-Myers Squibb Stiftung “Virus-spezifische Gedächtnis-T-Zell-Reaktionen, die durch die Blockade des Immun-Checkpoints demaskiert werden, verursachen Hepatitis” Dr. med. J. Hutchinson, PD Dr. med. S. Haferkamp, Dermatologie, Prof. E. K. Geissler, PhD
• Bristol-Myers Squibb Stiftung “Immune Monitoring of Checkpoint Inhibitor Therapy in Melanoma” Dr. med. J. Hutchinson, PD Dr. med. S. Haferkamp, Dermatologie, Prof. E. K. Geissler, PhD

www.ukr.de/chirurgie

Leitung der Arbeitsgruppe:

• Prof. Dr. med. Diego F. Calvisi

Mitglieder der Arbeitsgruppe:

• Prof. Dr. med. Matthias Evert

• Dr. rer. nat. Antonio Cigliano

• Dr. med. Katja Evert

• Dr. med. Kirsten Utpatel

• Alexander Scheiter, Assistenzarzt

• Manfred Meyer, MTA

• Ingrid Winkel, MTA

Die Arbeitsgruppe für Experimentelle Tumorpathologie gehört zum Institut für Pathologie der Universität Regensburg. Hauptfokus unserer Forschung ist die Aufdeckung molekularer Mechanismen, die die Entstehung und Progression von Lebertumoren verursachen. Darauf aufbauend wollen wir innovative Therapiestrategien gegen diese Tumoren entwickeln.

Leberkrebs ist weltweit der fünfthäufigste Tumor und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache überhaupt. Beim Erwachsenen ist das hepatozelluläre Karzinom (HCC) der häufigste Tumor, gefolgt vom cholangiozellulären Karzinom (Cholangiokarzinom, Gallengangskarzinom, CCA). Das Hepatoblastom ist der häufigste maligne Lebertumor des Kindesalters. Unabhängig vom histologischen Typ sind alle genannten Lebertumoren hoch aggressiv. Es gibt nur eine beschränkte Möglichkeit der Therapie, wenn - was leider oft der Fall ist - eine chirurgische Entfernung des Tumors nicht mehr möglich ist. Dies liegt vor allem daran, dass wir über die molekularen Ursachen in der Entstehung dieser Tumoren bisher viel zu wenig wissen.

Genau hier setzen wir an. Unsere experimentellen Ansätze sind vielseitig. Wir benutzen eine Reihe verschiedener in vitro- und in vivo-Modelle, die wir stetig weiterentwickeln. Wir fokussieren uns dabei insbesondere auf die Bedeutung verschiedener Signalwege, z.B. AKT/mTOR, Ras/MAPK, Hippo, Notch, Wnt/Beta-catenin, Retinoblastoma/E2F1. Nicht nur die Aktivität einzelner Signalwege, sondern insbesondere deren funktionelles Zusammenspiel steht dabei im Vordergrund unserer Untersuchungen, sowohl bei der Tumorentstehung als auch bei der Tumorprogression. Insbesondere richten wir unsere Aufmerksamkeit darauf, das Tumorwachstum durch innovative, molekulare und genau auf diese Signalwege gerichtete Therapien hin zu hemmen. Wir sind davon überzeugt, dass wir auf diese Weise neue Wege aufdecken können, die es ermöglichen, Tumorzellen zu eliminieren oder wenigstens substantiell das Tumorwachstum in einer Weise zu verzögern, wie es bisher nicht möglich ist.

Besonderes Interesse gilt zudem dem Tumormetabolismus, speziell bei der malignen Transformation von Leberzellen aber auch während des Tumorwachstums und der Tumorprogression. Es gibt immer mehr Beweise dafür, dass die Fähigkeit von Tumorzellen, ihren Zellmetabolismus zu reprogrammieren eine entscheidende Voraussetzung für das Tumorwachstum ist ("Hallmarks of Cancer"). In diesem Zusammenhang untersuchen wir u.a. den Lipidmetabolismus von Tumorzellen, konkret die aberrante de novo-Lipidsynthese und die Cholesterol-Biosynthese. Dabei wollen wir wiederum speziell die molekularen Mechanismen identifizieren, die es den Karzinomzellen ermöglichen, den Lipidmetabolismus so umzustellen, dass sie resistent auf einen Entzug von freien Fettsäuren reagieren. Hieraus könnten sich interessante Therapieansätze, z.B. durch Kombination von Inhibitoren der Fettsäuresynthese mit konventionellen oder molekularen Therapiestrategien, ergeben, da die Toxizität eines einzelnen Wirkstoffs durch Dosisreduktion verringert wird. Speziell diese Aspekte sind nicht spezifisch für Krebszellen der Leber sondern in vielen Tumoren relevant, so dass Ergebnisse unserer Forschung breitere Bedeutung erlangen können.

Onkogene sind krebsfördernde Gene und Tumorsuppressoren schützen vor der Tumorentwicklung. Über diese allgemeinen Grundsätze hinaus ist aber relativ wenig Konkretes darüber bekannt, wie sich multiple Veränderungen in Onkogenen und Tumorsuppressoren - die in Tumoren des Menschen oft synchron auftreten - tatsächlich gegenseitig beeinflussen und welche Auswirkungen dies auf die Tumorentwicklung und auf die Auswahl von Therapiestrategien haben kann. Um hier neue Kenntnisse zu erzielen, nutzen wir eine Technik zur Erzeugung von Lebertumoren in der Maus, die "Hydrodynamischer Gentransfer" genannt wird. Sie basiert auf der Injektion einer großen Menge DNA in die Schwanzvene, die die Gene, die es zu untersuchen gilt, beinhaltet. Gleichzeitig wird das Gen der Sleeping-Beauty-Transposase co-injiziert, so dass die Gene vor allem in Hepatozyten in der Leber stabil überexprimiert werden. Auf diese Weise haben wir in Zusammenarbeit mit kooperierenden Arbeitsgruppen auf der ganzen Welt wegweisende und zukunftsträchtige Entdeckungen gemacht, die den Kenntnisstand zur Entstehung von Lebertumoren, der Tumorzelldifferenzierung, der Signaltransduktion, der Plastizität einer Zelldifferenzierung und die Resistenzentwicklung gegenüber Therapien bereichert haben. Dies liegt auch daran, dass wir die im Mausmodell enhaltenen Ergebnisse stets in Zellinien aus menschlichen Tumoren und in einer großen Kollektion von Tumorgewebe des Menschen validieren konnten.

Bedingt durch die große Expertise am Standort Regensburg beginnen wir nun auch, die Bedeutung des Mikromilieus des Tumors und den Einfluss des Immunsystems in Lebertumoren durch verschiedene experimentelle Modelle und in den Tumoren des Menschen zu untersuchen.

www.pathologie-regensburg.de/experimental-tumor-pathology

Leitung der Arbeitsgruppe:

• Prof. Dr. Harald Garcke

Mitglieder der Arbeitsgruppe:

• PD Dr. Anca Matioc
• PD Dr. Bogdan Matioc
• Dr. Patrik Knopf
• Matthias Ebenbeck

Die Arbeitsgruppe beschäfigt sich mit der quantitativen Beschreibung von räumlichen Tumorwachstum. In den letzten 10 Jahren sind sowohl mathematische Beschreibungen die auf Probleme mit freiem Rand als auch Phasenfeldmodelle entwickelt und analysiert worden. Dabei können Aspekte wie zum Beispiel der Einfluss von Nährstoffen und Medikamenten, Vaskularisierung, Angiogenesis und Nekrosis berücksichtigt werden. Mittels Stabilitätsanalyse konnte der Übergang von einem kompakten Wachstum zu einem verzweigten Wachstum in Abhängigkeit von Parametern nachgewiesen werden. Mit Hilfe von Optimierungsmethoden hat die Arbeitsgruppe Fragestellungen wie die optimale Berechnung von Behandlungszeiten bearbeitet. Aktuell werden Methoden entwickelt um auf der Basis von patientenspezifischen Daten Parameter aus Daten zu lernen bzw. zu identifizieren.

Methoden

• Ortsaufgelöste Kontinuumsmodellierung von Tumorwachstum
• Computersimulation mit Finiten Elementen
• Optimierung mit partiellen Differentialgleichungen als Nebenbedingungen zur Behandlungsoptimierung
• Lernen von Parametern mittels Proper Orthogonal Decomposition
• Stabilitätsanalyse der Parameterabhängigkeit von Tumorwachstum

www.ur.de/fakultaet/mathe8/lst

Leitung der Arbeitsgruppe:

• PD Dr. med. Can M. Sag

Mitglieder der Arbeitsgruppe:

• Dr. med. Daniel Tarnowski
• Klaus-Georg Kreitmeier (Arzt)
• Felicia Radtke (BTA)
• Magdalena Erhardt (cand. med.)
• Frederic Hachmeister (cand. med.)
• Thomas Sowa (BTA, AG Prof. Maier)

Die onkologische Substanzklasse der Anthrazykline führt bei bis zu 9% aller Patienten, die wegen eines Krebsleidens mit einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie behandelt werden, zu einer Abnahme der systolischen Kontraktionskraft des Herzens. Klinisch resultiert eine sog. toxische Kardiomyopathie, die nur schwer behandelbar ist und die Langzeitprognose von Krebspatienten trotz überlebtem Krebsleiden signifikant verschlechtert.

Trotz der hohen Prävalenz und schlechten Prognose der toxischen Kardiomyopathie gibt es keine leitlinienbasierten Strategien zur Prävention oder Therapie dieser Form der Herzinsuffizienz, was u.a. auch daran liegt, dass die der toxischen Kardiomyopathie zugrundeliegenden Pathomechansimen auf zellulärer Ebene noch unzureichend verstanden sind.

Ziel unserer interdisziplinären Arbeitsgruppe Kardio-Onkologie ist es daher diejenigen Pathomechanismen zu erforschen, die auf zellulärer Ebene die Kardiotoxizität medikamentöser Tumortherapie am Herzen vermitteln.

Unser besonderer Arbeitsschwerpunkt liegt dabei auf der Charakterisierung der pathophysiologischen Bedeutung sog. radikaler Sauerstoffspezies (ROS) in der Herzmuskelzelle, deren Menge infolge einer Anthrazyklin-Therapie am Herzen krankhaft gesteigert ist. So könnten radikale Sauerstoffspezies durch Aktivierung redox-abhängiger Proteinkinasen wie der CaMKII wahrscheinlich entscheidend zum Krankheitsprogress der toxischen Kardiomyopathie beitragen, sodass wir im Verlauf unter Einsatz verschiedener transgener Mausmodelle untersuchen wollen, ob eine therapeutische Beeinflussung des CaMKII-abhängigen Signalwegs für eine Therapie der toxischen Kardiomyopathie geeignet sein könnte.

Etablierte Methoden

• Herzmuskelzellisolation (auch aus humanem Gewebe)
• Verschiedene fluoreszenzmikroskopische Techniken zur Untersuchung des intrazellulären Kalzium- und ROS-Stoffwechsels (u.a. Epifluoreszenzmikroskopie und konfokale Mikroskopie)
• Muskelstreifenexperimente
• Molekularbiologie
• Histologie
• Kleintierechokardiographie (u.a. Maus und Ratte)
• Kleintierchirurgie (u.a. transverse Aortenkonstriktion)

Aktuelle Forschungsförderung

• DFG-Sachbeihilfe SA 3282/1-1: „Die Bedeutung der cAMP- und redox-aktivierten Proteinkinase A (PKA) während pathologischer Nachlasterhöhung am Herzen“.
• Fördermittel im Rahmen der Regensburger Forschungsförderung in der Medizin (ReForM) Baustein A – Anschubfinanzierung: „Die Inhibition der Bruton Tyrosin Kinase schädigt den intrazellulären Kalziumstoffwechsel der Herzmuskelzelle“.

Leitung der Arbeitsgruppe:

• Prof. Dr. Andreas Mühlberger

Mitglieder der Arbeitsgruppe:

• Dr. Stefanie Biehl

• Benedikt Schröder

• Melissa Schmidmeier

Die Arbeitsgruppe für Klinische Psychologie und Psychotherapie erforscht translational und prozessbezogen die emotionalen und verhaltensbezogenen Faktoren, die psychische Gesundheit und psychische und körperliche Erkrankungen beeinflussen. Dazu verwenden wir auch Virtuelle Realität, in der z.B. Expositionsübungen und Verhaltenstest bei Angststörungen sehr erfolgreich durchgeführt werden können. Außerdem erfassen wir das Befinden von Personen multidimensional unter Einbezug des Erlebens, der physiologischen Reaktionen und des Verhaltens.

Methoden

Virtuelle Realität (VR)

... erlaubt es dem Nutzer, sich in einer computergenerierten Umgebung zu bewegen und mit dieser zu interagieren. Die rasante Entwicklung der technischen Möglichkeiten für VR (z.B. bei Head Mounted Displays, HMDs bzw. VR Brillen) ermöglichen den breiten Einsatz immersiver VR. Es konnte bereits belegt werden, dass Expositionsübungen bei Ängsten in VR sehr erfolgreich durchgeführt werden können. Am Lehrstuhl stehen sowohl eine CAVE (5 Seiten Stereoprojektionssystem) als auch VR Brillen sowie Software für entsprechende Anwendungen zur Verfügung.

Multimodale Emotionserfassung

Bei unseren Untersuchungen wird das Befinden der Teilnehmer nach Möglichkeit multimodal erfasst. Neben dem Selbstreport durch Ratingfragen oder Fragebögen werden peripher-physiologische Reaktionen (z.B. Herzrate, Atmung, Hautleitfähigkeit) und kortikale Maße (EEG) erhoben sowie Verhalten und Aufmerksamkeitsprozesse über die Erfassung von Augen-und Körperbewegungen berücksichtigt. Die kontinuierlich erhobenen Daten können dann auch für Feedbackanwendungen genutzt werden.

Online Datenerhebung

Es besteht auch die Möglichkeit zur sicheren Online-Erfassung von Daten, insbesondere zur Erhebung von Daten in relevanten lebensnahen Situationen und in der Versorgungsforschung.

Laufende Forschungsprojekte

• ViReTa (gefördert von der Deutschen Krebshilfe e.V.):

  Ein wichtiger Risikofaktor für Krebserkrankungen ist Rauchen. Das Rauchen aufzugeben ist für viele Personen eine große Herausforderung und die Rückfallquoten nach einem erfolgreichen Rauchstopp sind immer noch sehr hoch. Deshalb führen wir gerade zusammen mit dem Universitätsklinikum für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Tübingen eine randomisierte, kontrollierte Studie an zwei Standorten (Tübingen, Regensburg) durch. In dieser vergleichen wir den Zusatznutzen eines Reizexpositions- und Ablehnungstrainings in Virtueller Realität als Add-on zu einem verhaltenstherapeutischen Raucherentwöhnungsprogramm mit dem eines zusätzlichen Entspannungstrainings.

• Comptune (industriegefördert):

  Die Compliance der Patienten ist ein wichtiger Faktor bei dem Erfolg sowohl von somatischen als auch psychotherapeutischen Interventionen. Gerade bei der Therapie von Glioblastomen mit Tumortherapiefeldern (TTFields) ist die Compliance eine wesentliche Komponente des Therapieerfolgs. In einem Kooperationsprojekt unter Leitung von Prof. Dr. Martin Pröschold untersuchen wir deshalb prognostische und prozessbezogene Faktoren, die die Compliance beeinflussen, um darauf aufbauend auch Interventionsstrategien zur Verbesserung der Compliance, sowohl spezifisch für die Therapie mit TTFields als auch allgemein für somatische und psychotherapeutische Interventionen ableiten zu können.

www.uni-regensburg.de/psy8

Leitung der Arbeitsgruppe:

• Prof. Dr. Gernot Längst

Mitglieder der Arbeitsgruppe:

• Dr. Helen Hoffmeister
• Dr. Rodrigo Maldonado
• Elisabeth Silberhorn
• Regina Gröbner-Ferreira
• Simon Holzinger
• Sara Wernig-Zorc
• Carolina Rejas

Die Modifikation epigentischer Signale in Tumorzellen ist ein vielversprechender therapeutischer Ansatz. Um ihn in die Tat umzusetzen, braucht es tiefere Einsichten in die Epigenetik von Tumoren. Die AG Molekulare Mechanismen der Epigenetik untersucht die Wechselwirkung zwischen den DNA verpackenden Histonproteinen und den Chromatin modifizieren Enzymen die die Zugänglichkeit der DNA für alle DNA abhängigen Prozesse, wie Transkription und DNA Reparatur kontrollieren. Es zeigt sich, dass Chromatin modifizierende Maschinen eine übergeordnete Regulationsebene der Genexpression darstellen und in der überwiegenden Anzahl von Tumoren Proteine dieser Funktionsgruppe mutiert sind.

Die Kenntnis von den Wirkorten dieser Chromatin modifizierenden Komplexe im Genom, der Art und Weise, wie sie den genomischen oder epigenomischen Code interpretieren und die Zugänglichkeit der DNA regulieren gibt Aufschlüsse über die Mechanismen der Entwicklung vielzelliger Organismen und Prozessen der Zellentartung. Es sind bereits vielversprechende Substanzen (z.B. Deme- thylierungsagentien, Histondeacetylaseinhibitoren) für die Tumortherapie zugelassen, die epigenetische Signale modifizieren. Wir verwenden eine Kombination von biochemischen, biophysikalischen, zellbiologischen und bioinformatischen Ansätzen um die Auswirkungen der in Krebs mutierten Enzyme zu untersuchen und zielgerichtete Therapeutika zu entwickeln.

Methoden

• Bioinformatikanalyse der Transkriptome, Zellkernarchitektur und Chromatinorganisation von Zellen
• Mechanistische und strukturelle Analyse der Chromatin modifizierenden Maschinen
• Biochemische Rekonstruktion komplexer molekularer Proteinkomplexe
• Biophysikalische Quantifizierung von molekularen Interaktionen

Laufende Forschungsprojekte

• DFG Projekte im Rahmen der Sonderforschingsbereiches (SFB960) „RNP biogenesis: assembly of ribosomes and non-ribosomal RNPs and control of their function“.
• BMBF Forschungsprojekt „NeuroChrom - Global chromatin remodeling alters the gene expression profile in a neurodegenerative disease“

Leitung der Arbeitsgruppe:

• Dr. rer. nat. Gunhild Sommer

Mitglieder der Arbeitsgruppe:

• Dr. rer. nat. Tilman Heise (Projektleiter)
• Marie Matthes, M.Sc.
• Christina Sendlmeier, M.Sc.
• Rebecca Wätzig, B.Sc.

Das Ziel der Arbeitsgruppe Pädiatrische und Molekulare Onkologie der Abteilung Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation (PHOS) ist es, wissenschaftliche Erkenntnisse aus der molekularen Forschung in moderne und nebenwirkungsarme Therapiekonzepte für bösartige Tumorerkrankungen im Kindesalter umzusetzen. Die Abteilung PHOS wird von Prof. Dr. Selim Corbacioglu geleitet.

Forschungsprojekte

(1) RIST-Therapie: Zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und therapierefraktärem Neuroblastom wurde in unserer Abteilung ein neuartiger multimodaler Therapieansatz entwickelt, in dem molekular wirksame Inhibitoren bekannter Signalwege (Rapamycin, Dasatinib) mit konventioneller Chemotherapie (Irinotecan, Temozolomide) in metronomischer Weise kombiniert werden. In einer erfolgreichen Pilotstudie konnte durch die RIST Therapie in 38% der Patienten eine Langzeitremission erzielt werden. Um diesen vielversprechenden Ansatz weiter zu entwickeln, rekrutieren zurzeit zwei klinische Studien zur RIST Therapie mit Regensburg als Studienzentrale: rezidivierte und therapie-refraktäre Neuroblastome (RIST-rNB-2011) und Pineoblastome (RIST-rPB-2015-P).

Das Ziel dieses Forschungsprojektes ist es, die molekulare Grundlage der RIST Therapie zu studieren, um so die anti-tumorale Wirkung und Verträglichkeit weiter verbessern zu können. Weiterhin sollen molekulare Marker identifiziert werden, die vorhersagen, welche Patienten auf die Therapie ansprechen können.

(2) RNA-Biologie in pädiatrischen Tumorerkrankungen: RNA-bindende Proteine regulieren eine Vielzahl essentieller zellulärer Prozesse, wie zum Beispiel die Synthese von Proteinen oder die Entstehung nicht-kodierender RNA, die eine wichtige regulatorische Funktion bei der Genexpression ausüben. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass fehlregulierte RNA-bindende Proteine zur Entstehung, Therapieresistenz und Metastasierung von Krebszellen beitragen.

Das Ziel dieses Forschungsprojektes ist es, die Funktion von RNA-bindenden Proteinen in der Krebszelle zu studieren, um neue therapeutisches Ansätze zu finden, die die Entstehung, Therapieresistenz und Metastasierung von Krebszellen hemmen.

Die Forschung der Arbeitsgruppe Pädiatrische und Molekulare Onkologie wird durch den Verein für krebskranke und behinderte Kinder e.V. (VKKK) unterstützt.

Leitung der Arbeitsgruppe:

• Prof. Dr. Tobias Pukrop

Mitglieder der Arbeitsgruppe:

• Dr. rer. nat. Raquel Blazquez
• Dr. rer. nat. Daniela Sparrer
• Dr. med. Florian Lüke
• Laura Trigueros
• Hannah Endres
• Elena Vollmer
• Gunnar Müller

Tobias Pukrop gründete sein Labor in Regensburg im Jahr 2015. Bei seiner früheren Forschung in Göttingen fand er heraus, dass die Mikroumgebung von Tumoren (speziell im Fall von Makrophagen/Mikroglia und Astrozyten) Krebszellen während der Kolonisierung des ZNS unterstützt. Aktuell konzentriert sich unser Labor auf die Erforschung der Mechanismen, welche die Metastasierung in residenten Gliazellen fördern. Das zugrundeliegende Ziel ist die künftige Entwicklung effektiver Therapien, die die Kolonisierung des ZNS durch Krebszellen stoppen bzw. verhindern können. Seit kurzem interessieren wir uns auch für die Mechanismen, die Krebszellen anwenden um sich nach der Besiedlung von Zielorganen gegen phagozytischen Attacken zu wehren. Im Detail konzentrieren wir uns dabei auf die Rolle des Glutathion (GSH) Metabolismus bezüglich des Kolonisationspotentials verschiedener Tumorzelllinien. Unser neuestes Projekt befasst sich mit der Rolle von Zelladhesionsfaktoren und Zellpolaritätsproteinen als potentielle Ziele in durch epitheliale Tumore verursachten Hirnmetastasen.

Etablierte Methoden

Organotypisches 3D-Ko-Kultur ex vivo Modell

Der entscheidende Schritt bei der Metastasierung des ZNS scheint die Auseinandersetzung zwischen von anderen Organen stammenden Krebszellen mit der Mikroumgebung von Zielorganen zu sein. Immer mehr Daten zeigen, dass diese Konkurrenzsituation oftmals die Apoptose der prä-metastatischen Zellen zur Folge hat und somit eine erfolgreiche Metastasierung verhindert wird. Jedoch ist dieser scheinbar bedeutende Schritt bislang noch kaum untersucht. Daher haben wir ein neues experimentelles Modell entwickelt, um unsere Kenntnisse über diesen Schritt der Metastasierung zu erweitern. Dabei wird ein organotypischer Hirnschnitt zusammen mit einem 3D Tumorzell-Plug eingebettet in Matrigel für 3-4 Tage kultiviert. Dieses Modell simuliert speziell die Interaktion von Krebszellen und Gliazellen am Übergang von Hirnparenchym und metastatischem Gewebe. Somit erlaubt uns diese Ko-Kultur Methode die Visualisierung und/oder Manipulation der Interaktionen in dieser wichtigen Zone. Außerdem können wir Hirngewebe von genetisch modifizierten Mäusen bzw. Tumorzellen verwenden, um die Rolle von bestimmten Genen innerhalb der Mikroumgebung oder in Krebszellen genauer zu untersuchen. Ein weiterer Vorteil dieses Modells ist die Verringerung der Anzahl an benötigten Versuchstieren. Es ist besonders von Nutzen bei der Bestimmung der Invasivität verschiedener Tumorzelllinien in das Hirnparenchym sowie um die Auswirkungen spezifischer Behandlungen gegen das Ausbreiten von Hirnmetastasen während des letzten und kritischsten Schritts der Metastasierung zu untersuchen.

Stereotaktische intrakortikale Injektion

Unter einem syngenen Mausmodell wird die Transplantation von murinen Tumorzellen in Tiere mit dem gleichen genetischen Hintergrund verstanden. Diese Modelle stellen eine wirkungsvolle Methode dar um zu untersuchen, wie Tumorzellen in Anwesenheit eines funktionierenden Immunsystems metastasieren. In diesem Rahmen sind sie von hoher Bedeutung für Studien, die sich mit zielgerichteten immunologisch-basierten Therapien beschäftigen, entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, welche das Immunsystems modifizieren können um Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Um die finalen Schritte im Metastasierungsprozess zu untersuchen, haben wir ein in vivo Modell etabliert, bei dem Krebszellen stereotaktisch in die kortikale Region von syngenen Mäusen injiziert werden. Dieser Ansatz hat mehrere Vorteile: der experimentelle Aufbau ist reproduzierbar, er erlaubt die präklinische Untersuchung der Kolonisation und die Effekte von therapeutischen Ansätzen sind messbar.

Laufende Forschungsprojekte

• DFG Projekt im Rahmen der Forschergruppe (FOR 2127) „Selektion und Adaptation während der metastatischen Krebsprogression“ zusammen mit Prof. Christoph Klein zum Thema „Einfluss von Makrophage-/Mikroglia-IL4R-Aktivierung auf ZNS-Kolonisierung“.
• DFG Projekt zusammen mit Dr. Neta Erez (Tel Aviv University) zum Thema „Die funktionelle Rolle der Astrogliose und Neuro-Inflammation in Hirnmetastasen des Malignen Melanoms“.
• Sonderforschungsbereich Transregio 305 "Striking a moving target: From mechanisms of metastatic organ colonisation to novel systemic therapies"
   

Abgeschlossene Forschungsprojekte

• BMBF Verbundprojekt „e:Bio Metastasys“ über Hirnmetastasierung.
• DFG Projekt im Rahmen der FOR 942 zusammen mit Prof. Claudia Binder und Prof. Uwe K. Hanisch.
• Projekt im Rahmen des Württembergischen Krebspreises über Hirnmetastasierung.

Leitung der Arbeitsgruppe:

• Prof. Dr. Rainer Spang

Mitglieder der Arbeitsgruppe:

• Dr. Michael Altenbuchinger
• Dr. Claudio Lottaz
• Christian Kohler
• Thorsten Rehberg
• Franziska Görtler
• Rudi Schill
• Michael Huttner

Rainer Spang  gründete seine Computational Diagnostics Gruppe 2002 am MPI für Molekulare Genetik in Berlin. 2006 zog die Gruppe nach Regensburg um. Die Spang-Gruppe entwickelt statistische Modelle und prädiktive Verfahren des maschinellen Lernens zur Analyse von Tumorexpressionsprofilen (Transkriptom, Proteom, und Metabolom). Die entwickelten Tools erstrecken sich von molekularen Klassifikatoren, über Verfahren zur Schätzung der zellulären Zusammensetzung von Tumorgeweben (Digital Tissue Deconvolution), bis hin zu Modellen der Signaltransduktion in Tumoren. Onkologisch liegt unser Interessensschwerpunkt auf diffus großzelligen B-Zell- Lymphomen (DLBCL). Wir entwickelten Klassifikatoren zur Unterscheidung des DLBCL von anderen Lymphomen und zu dessen molekularen Subtypisierung. Rainer Spang ist Sprecher des BMBF-Verbundes „MMML-Demonstrator“ zur Erforschung der Systembiologie von Lymphomen. Unser neuestes Projekt befasst sich mit stochastischen Modellen der Progression von Tumorgenomen und Tumorepigenomen während der Metastasierung.

Etablierte Methoden

• Bioinformatikanalyse der Transkriptome, Proteome und Metabolome von Tumoren
• Analyse von Microarray, Nanostring und RNAseq Daten
• Molekulare Klassifikatoren zur Diagnose, Prognose und zur Vorhersage des Therapieansprechens
• Schätzung der zellulären Zusammensetzung von Geweben (Digital Tissue Deconvolution)
• Modelle der Signaltransduktion in Tumoren (Nested Effects Models)
• Modelle der parakrinen Tumor-Stroma-Kommunikation (Causal Effect Estimation)

Methoden in Entwicklung

• Tumorproressionsmodelle (Mutual Hazard Networks)
• Spatial Transcriptomics Tools
• Analyse von Einzelzellgenomen und Einzelzelltraskriptomen
• Schätzung zelltypspezifischer Expression in Geweben 

Laufende Forschungsprojekte

• DFG Projekt im Rahmen der Forschergruppe (FOR 2127) „Selektion und Adaptation während der metastatischen Krebsprogression“ zusammen mit Prof. Michael Rehli  zum Thema „Progression des Tumor Epigenoms“.
• BMBF Verbundprojekt „eMed MMML-Demonstrator“ über die Systembiologie von Lymphomen (Sprecher und PI von Projekten zu (a) prognostischen Signaturen beim DLBCL, (b) Kommunikation zwischen Lymphomzellen und tumorassozierten Makrophagen (zusammen mit Tobias Pukrop, Wolfram Gronwald, Katja Detmer-Wilde und Peter Oefner) und (c) zur Entwicklung der Data-Sharing-Plattform LYMMML

Leitung der Projekte:

• Prof. Dr. Marina Kreutz
• PD Dr. Kathrin Renner-Sattler
• Dr. Katrin Singer
• Dr. Katrin Peter
• Dr. Peter Siska
• Dr. Annette Schnell

Die AG Tumor- und Immunzell-Metabolismus (Molekulare Onkologie) beschäftigt sich mit dem Metabolismus von Immunzellen und Tumorzellen.

Eines unserer Projekte widmet sich hierbei der Frage, inwieweit der Vitamin D3 Metabolismus die Differenzierung von Immunzellen verändert. Wir konnten zeigen, dass Immunzellen aus dem Vorläufer 25-Hydroxyvitamin D3 den physiologisch aktiven Vitamin D3 Metaboliten 1,25-Dihydroxyvitamin D3 produzieren können. Dies induziert tolerogene dendritische Zellen und führt zur Differenzierung induzierter regulatorischer T Zellen. Dadurch könnten Vitamin D3 Metabolite in Entzündungssituationen als wichtiger Inhibitor der Immunreaktion wirken. Dies testen wir aktuell in einem Tiermodell der Knochenmarkstransplantation.

Ein weiteres Projekt beschäftigt sich mit der Interaktion von Immunzellen und Tumorzellen im Tumormilieu. Ein typisches Charakteristikum von Tumorzellen ist die gesteigerte Aufnahme und Abbau von Glukose („Warburg Effekt“), der zu einer Ansäuerung der Tumorumgebung und zu einer Akkumulation von Laktat führt. Wir und andere konnten zeigen, dass Laktat die Aktivierung von T-Zellen inhibiert.  Neben der Analyse der metabolischen Interaktion von Tumor-und Immunzelle, interessiert uns besonders inwieweit T-Zellen durch genetische oder pharmakologische Modulation fit für den Einsatz im Tumor gemacht werden können. In aktuellen Arbeiten konnten wir zeigen, dass über pharmakologische Intervention die Laktatsekretion inhibiert und dadurch eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren verbessert werden kann. Die gezielte pharmakologische Inhibition der Glykolyse und/oder anderer Stoffwechselwege stellt somit eine therapeutische Möglichkeit dar, die Eliminierung des Tumors direkt und/oder durch eine Aktivierung des Immunsystems zu erreichen.

www.ukr.de/innere3/forschung/tumor-immunzell-metabolismus